Sample Size 的決定

當 Sample 愈少時,Distribution 愈廣,虛線表示

而 Sample 愈多時,Distribution 愈廣,實現表示

Z0 代表母群体的平均值,Z1代表抽樣群的平均值,假設 Z1值不變,Sample 值愈大,愈有機會去證明抽樣体不同於母体。

Sample Size 1

我們在做臨床試驗時,兩組母体,在一個固定的 Cut-Off Value 下,

我們會有 Type 1 error (p), Type 2 error,兩個區域。

上面的那個圖,Sample 量較小,所以 兩區的面積都比較大。

而下面的那個圖,Sample 量加大,所以 兩個面積都減少了。

 

所以我的臨床試驗的期中考題:

在一個研究中,有什麼策略,讓 type 1 error 變小,而不增加 type 2 error。

Sample Size 和 type1,2 error 的關係。

請畫出,算出或寫出,相同一個H1,H0 的區間,如果證明 non-inferiority, equivalance 和 superiority 的三種設計,Sample size 的差別。 

 

Sample Size and Power

Placebo Control  被 Active Control 後,Indifference 變得很小,Clinical trial 所需要的 Sample Size 愈加龐大。

整個臨床研究的風險高度的加高。因為過往 Sample 數目不需要很大,在單一的醫院和數個醫院,就可以收集到足夠的 Case,由於 Sample Size 的加大,某些疾病如癌症,需要更大量的 Sample。導引了臨床試驗走向 Multiple-Center and Internationalization 的趨向。而這種全球化的趨勢,小型或區域化的藥廠,無法有足夠的資金和觸角,操作這種市場,也引領了2006以後,藥廠之間的合併。

跟 Alpha, Beta, Indifference, Variance 等等因素,有關最小最適宜 Sample Size 計算的重要性, 變成了很理論性的思維。

Sample Size 的大小和研究經費有絕對的正向的相關性,嚴格控制 Sample Size 而且讓這個研究的結果,在統計上有意義,是 Protocol 設計上的重點。而全球化後, Sample Size 的影響因素,可能會受到其它因素的影響,例如在某個國家做藥品登錄上,至少須要 200例,這些因素淩駕了統計意義是否存的目的。在不同國家,不同的地域,不同醫院,每個 subject 的費用有所不同,在同個單位 subject 數目的最小經濟規模,因為簽約,協調和 CRO 配合的交易和運作成本,可能比 Sample Size 的影響來的重要。

DSMB 的機制被採行後,可以在適當的時機,不需解盲來了解和評估研究的成果,很多的研究是提早在沒有完成收案之前,因為已經有足夠的統計意義,所以 Sample Size 比預估的少,反之可以增加收案的人數,事實上 Sample Size 的規劃和大小的設計,已經不是那麼 Serious 的事情。

對於 PI initial 的study,由於經費的限制,所以 Sample Size 對於研究經費的評估和未來研究的結果,加上大部份的 PI initial 的研究,沒有 Qualified DSMB 的幫忙,所以 Sample Size 仍然就很重要了,Sample Size 如何算,那就是八仙過海,各憑本事了。

 

Take away note:

Alpha 愈小,Power 愈大,Indifference 愈小,Variance 愈大,Sample Size 要愈大。

Intention to Treatment and Per-Protocol Analysis

Intention to Treatment (ITT) 是針對可能選擇這個藥品的病人族群的代表。

在研究的過程中,會有些人因為死亡,不適,無法接受,導致無法完成藥物臨床治療。

A method of analysis for randomized trials in which all patients randomly assigned to one of the treatments are analysed together, regardless of whether or not they completed or received that treatment. This is complex area, and there are many definitions of what consitutes ITT.

所以研究上,如果某個藥品的副作用比較大,而導入治療時,這個 Group 的病人一定是非死即傷,退出研究。如果這個研究採用的是 Per-Protocol (PP) 的分析,結果會比事實的情況有所出入。

而 PP 的方式,可以減少病人 Drop 所造成的資料處理的問題,PP 的分析方式,資料是完成正確取得,而 ITT 避免不了一些推估,內插和假定,難免會偏離正確的結果。

取用 ITT 或 PP 的分析方式,遇到預估可能有較多病人 Drop 的藥品,可以在設設研究 Protocol 時,把兩種研究方法一起併列,結論互相做為參考,而這種 Drop 多的研究,應增加研究 subject 的 number.

Inclusion and Exclusion Criteria

整個臨床試驗中,在設計 Protocol 的過程中,醫師最重要參與的部份在於 Inclusion & Exclusion Criteria.

Inclusion Criteria 設計上是,符合使用的 Indication,也就是針對未來會使用的族群。

豐富的經驗的 Physician Investigator,能夠找出對藥品有效果的病人群組,也就設計 Inclusion Criteria 時,把反應最好的族群 recruit 來,未來在分析時治療的 Efficacy 能有明顯的差別,較易證明藥品的效果。

整個臨床試驗中,也有很多的風險,藥品不能使用在某些族群上,會引起許多的 AE 和 SAE,這些 AE 和 SAE 不僅會驚動 FDA ,受試者的不安,許多的成本和精力,花在處理這些問題。

IC and EC 是研究醫師的專長。