Gardasil & Cervarix 人類乳突病毒疫苗的使用

 

人類乳突病毒(HPV)是一個非常古老的性傳染病(STD)病毒,子宮頸癌、外陰癌和某些頸部的癌症都和感染此病毒有很密切的關係。繼 4價的Gardasil 在 2006年上市,2價的Cervarix 也將在近期上市,這兩種上市疫苗經過了多個隨機的研究,已經證實能對16 和18兩種類型人類乳突病毒 (HPV 16 和 18)所造成的子宮頸癌和外陰癌症,有很高的保護效應,不過,對於已經施打疫苗的病人,仍需要固定接受子宮頸抹片檢查。這兩種疫苗的確提高了子宮頸癌的預防效率,但美中不足的是,除了HPV 16和18外,仍有其它種類 (type) 的 人類乳突病毒也會引起子宮頸癌。而且,依據台灣地區的研究結果, HPV 16,18 引起子宮頸病變的比例約為 55%,略低於美國70%。

除了上述之外,關於人類乳突病毒疫苗仍有些問題尚無標準答案,這些問題包括:那個年紀是最理想的施打年齡?疫苗注射對疾病保護的年限長短?己經感染的婦女是否須要施打?男性是否需要施打?對於已經施打的女性,需要如何的追蹤抹片檢查?疫苗和某些自體免疫疾病似乎有所關連,是否要對於施打的病人進行追蹤和管理?這種疫苗是否需要全面推廣,它的效率和成本分析如何?這些問題都值得各界深入研究。[1]

理想的施打年齡

2007年修正的Gardasil仿單資料顯示,臨床試驗將9-26歲的適合注射對象,按年齡分成 9-15歲和 16-26歲兩組 (樣本數分別為1121和4229) ,兩組皆按正常的三劑方式施打 (First Boost, Second Boost after 2mo, Last Boost after 6mo),檢驗兩組 Anti-HPV 6,11,16 and 18 的強度(titer)。其結果發現,9-15歲組施打後產生的Anti-HPV 強度遠高於16-26歲組,也就是說,越年輕施打疫苗、可產生的抗體強度較高 (Table 2)[2]。至於 26歲後施打疫苗的效果如何,則因尚無大型研究,故無從得知。不過,若以免疫學的理論,施打疫苗時的年紀越大,能產生的Anti-HPV 強度較年輕族群為低,這樣的抗體強度,至今還無法確知是否足夠防治子宮頸癌和外陰癌症的發生。

疾病的保護年限

前述提到的仿單資料也顯示,將兩組隨機分配受試者,依正常三劑方式施打後,Anti-HPV 16, 18 的強度強度在第一劑施打後7個月最高 (3889, 801.2),而Anti-HPV 16, 18 的強度在第一劑施打後的 36個月衰減至 (801.2, 59.7)。從數據上也可以看到, Anti-HPV 18的強度隨著時間快速衰減 (Table 3)[3]。令人擔心的是, Anti-HPV 18的強度是否會隨著時間持續且快速衰減?如此一來,是否仍能保護婦女不受到 HPV 18 的感染?

己經感染的婦女是否須要施打

台灣目前還無法很方便的檢驗是否感染 HPV 或分析 HPV 的種類,某些實驗室提供 HPV DNA Assay 的檢驗,只能判斷某些高危險群是否感染HPV,但很少婦女在已有性生活後仍未感染 HPV (CDC Sexual Transmitted Disease Website)。感染過 HPV type 16,18 的婦女接受疫苗的注射,不能治療因為HPV所產生的疾病;也無相關的資料足以證明,疫苗會延緩子宮頸疾病的發生。雖說少部份有性生活的婦女,可能沒有 HPV 16,18的感染,疫苗注射對於這群婦女可能有效益存在;但是對於大部份的婦女而言,疫苗的注射並不能提供保護。而且,HPV DNA PCR的檢驗成本高昂,是否透過此檢驗辨別HPV 16,18 感染與否,仍有許多爭議。[4]

男性是否也需要施打

在 American Academic Pediatrics Journal 曾有相關的論文,該研究以506個女孩和 510個男孩為對象,皆施打3劑的4價疫苗後發現,可以顯示男孩的 Anti-HPV 的強度不低於女孩。這樣的結果,能否推論值得為男性施打疫苗?基本上,男性施打疫苗可以預防某些陰莖癌,但是陰莖癌發生比例低、容易查覺,臨床特性不同於子宮頸癌。但由學理上,男性因施打疫苗而免於 HPV 的感染,可以中斷 HPV 的傳染鏈,也降低傳染 HPV 的女性的機率。所以,男性是否需要施打疫苗,仍需要更多的研究證據[5]

抹片檢查追蹤

按現今的文獻,建議已施打疫苗的婦女,仍需定期接受子宮頸抹片檢查。在台灣,因為感染HPV 16,18 發生子宮頸病變的比例約為55%,而美國則是 70%。這也意謂著,台灣婦女施打疫苗的效益可能低於美國,所以台灣婦女即使施打疫苗後,也需定期接受抹片檢查。(cdc)

也有部份論文指出,Gardasil 和 Cervarix 疫苗對於感染HPV 31, 45所導致的子宮頸病變也有保護作用。不過,此預防效益仍需更多的研究來證實。

疫苗和自體免疫的疾病

Gardasil 疫苗和某些自體免疫的疾病似乎有所關連,例如某些 Immunosuppressant 病人,就不被建議使用此疫苗。按 Gardasil 的臨床試驗,施打疫苗的注射組 11813人中,有3人發生自體免疫的疾病 (年輕型關節炎Juvenile Arthritis、風溼性關結炎),而未施打疫苗的對照組 9701人中,則只有1例發生,且兩組的發生比例差異有統計上的意義。Gardasil仿單上也有報告,施打後可能有Guillain-Barre Syndrome 的不良反應,但仍未證實此反應和 Gardasil 的疫苗有關。而2007年美國國家疫苗資訊中心 (相當於台灣藥害基金會的組織),接到的 2227例Gardasil 不良反應中,有 206例 Guillain-Barre Syndrome,至今也未有足夠證據確認與 Gardasil疫苗有關。在美國核准 Gardasil疫苗的同時,默克(Merck) 已允諾對疫苗使用進行一項嚴謹的安全性評估,預計於 2009年提出一個疫苗安全的綜合報告。[9]但無論如何,此一可能性仍須讓施用者和處方的醫療人員有所了解。[6-8]

Guillain-Barre Syndrome 是一種嚴重的神經性疾病,會導致全身性或半身性的麻痺。輕微的,可能造成長時間的感覺神經或末端運動神經障礙;嚴重的,可能導致呼吸肌麻痺而無法呼吸。Guillain-Barre Syndrome的發生機轉和原因仍然不明,一般來說,與病毒感染有關,相關文獻已證實和自體免疫的機轉有關連。

全面施打國家的報告

加拿大衛生單位於 2007年編列了 3億加幣的費用,在2007年2008兩年度內對於加拿大境內6、7、8年級的女孩 (相當於小六到國二)免費注射Gardasil疫苗。澳洲則是第一個全面施打的國家,對近4百萬的婦女皆給予Gardasil 疫苗注射,按澳洲政 TGA (Therapeutic Goods Administration) 的報告,有部份婦女產生過敏反應,但不足以影響全面施打 Gardasil 的政策。

建議

2005年底, Gardasil四價疫苗(6,11,16,18)已經在台灣上市,而 Cervarix 二價疫苗(16,18)也已在2008年6月上市。由於藥廠和婦產科醫學會的大力推廣,疫苗注射已廣為民眾接受,衛生主管單位也正考慮對符合適應症之婦女全面施打的計劃。目前,80%的疫苗是藉婦產科的管道施用,故而本文提到的國外報告和不良反應資料,可以提供婦產科醫師注意,避免醫療糾紛的發生。對於部份醫師有超過仿單建議 (Off Label Use)的使用,可能需考慮預防效果較差和不良反應風險較大的問題。無論如何,婦產科醫師都樂見到這兩種疫苗上市,對子宮頸癌症和外陰癌的預防效果。

Table 1

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Table 2

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Table 3

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1. Brisson, M., et al., The potential cost-effectiveness of prophylactic human papillomavirus vaccines in Canada. Vaccine, 2007. 25(29): p. 5399-5408.

2. McLemore, M.R., Gardasil? Introducing the New Human Papillomavirus Vaccine. Clinical Journal of Oncology Nursing, 2006. 10(5): p. 559-560.

3. Siddiqui, M.A.A. and C.M. Perry, Human Papillomavirus Quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine (Gardasil (R)): Profile Report1. BioDrugs, 2006. 20(5): p. 313.

4. Markowitz, L.E., et al., Quadrivalent human papillomavirus vaccine. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Recommendations and Reports.

5. Block, S.L., et al., Comparison of the Immunogenicity and Reactogenicity of a Prophylactic Quadrivalent Human Papillomavirus (Types 6, 11, 16, and 18) L1 Virus-Like Particle Vaccine in Male and Female Adolescents and Young Adult Women. Pediatrics, 2006. 118(5): p. 2135-2145.

6. Blog, I., A new report issued by the US NVIC provides evidence for a reported association between the human papillomavirus (HPV) vaccine [Gardasil] and Guillain-Barre Syndrome. Inpharma, 2007. 1(1602): p. 20-20.

7. Pharmanewsfeed, R.L., NVIC against Gardasil’s universal use. News item. Inpharma Weekly, 2006. 1545: p. 21.

8. Pharmanewsfeed, R.L., Quadrivalent recombinant HPV vaccine: safety concerns. Media release. Inpharma Weekly, 2007. 1575: p. 19.

9. Center, V.R., Merck Says FDA to Decide on Wider Gardasil Use.

 

1. Gardasil 疫苗仿單建議的注射年紀是

A. 10-30

B. 9-26

C. 15-35

D. 12-29

 

2. 美國疫苗資訊中心所接獲 Gardasil藥品不良反應中,以那種症狀最為嚴重,可能有嚴重後遺症和死亡

A. Fever

B. Syncope

C. Arthritis

D. Guillain-Barre Syndrome

 

3. Gardasil 和 Cervarix 的最大差別是

A. Gardasil 可以防治菜花

B. Gardasil 是四價的疫苗,而 Cervarix 是二價的疫苗

C. Gardasil 主要防治 HPV type 6.11.16.18

D. Cervarix 只能防治 HPV 16, 18

E. 以上都正確

 

4. 在台灣 HPV 疫苗注射後產生副作用,你必須通報那個單位

A. 衛生署國民健康局

B. 衛生署疾病防治中心

C. 財團法人藥害救濟基金會

D. 衛生署藥政處

E. 以上皆可

 

5. 未曾感染之婦女注射疫苗後,須多久做抹片檢查的追蹤

A. 不用做抹片檢查

B. 2-3年做一次,就可以了

C. 仍需按國健局的建議,每年做抹片檢查

D. 以上皆否

Vulvovaginal ICD9 Code Reference

Vulva & Vaginal ICD9 Code Reference
Inflammation & Infection Acute Dermatitis
Carbuncle & Furuncle 616.4 Urticaria 708
Cellulitis 682.8 Atopic Dermatitis 691
Lymphadenitis 683 Contact Dermatitis 692.0
Pilondal Cyst 685.1 Drug Dermatitis 693.0
Pilondal Cyst Abscess 685.0 Bullous Dermatitis 694.9
Pyogenic Granuloma 686.1 Dermatitis Herpetiform 694.0
Erythemato Squamous Dermatitis 690 Impetigo Herpetiform 694.3
(Desquamatous Inflammation) Pemphigoid 694.5
Condyloma (HPV infection) 074.9 Non-Inflammation 624.8
Genital Wart 078.1 Vulva Dystrophy
Mollusum Contagious Infection 078.0 VIN III 233.32
Herpse Zoster Infection 053 Vulva Carcinoma 184.4
Ulceration of Vulva 616.5 Other Dystrophy 624.09

Chronic Disease
Vulva Leukoplakia 624.09
Vulva Tumor 654.8
Scar&Fibrosis 709.2
Seborrhic Dermatitis
691.0
Seborrhic Keratosis 701.1
Seborrhic Hyperplasia 691.0
Pruritus Annus 698.0
Pruritus Genital 698.1
Psoriasis 696
Lichen Dermatitis
Lichen Simplex Chronics 698.3
Lichen Planus 697.0
Lichen Sclerosis 709.3